Titolo del progetto:
Utilizzo dei sensori di movimento come strumento per la definizione della risposta terapeutica e come nuova misura di outcome nella Poliradicolonevrite Infiammatoria Cronica Demielinizzante (CIDP)

Investigators:
Prof. Massimiliano Filosto, Prof. Andrea Pilotto, Prof. Alessandro Padovani
Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia
Dr. Loris Poli
ASST Spedali Civili di Brescia
Dr.ssa Barbara Risi, Dr.ssa Filomena Caria
Centro Clinico-NeMO, Brescia

Descrizione della ricerca
Premessa
La poliradicolonevrite intiammatoria cronica demielinizzante (CIDP) è una malattia cronica ed invalidante che colpisce il sistema nervoso periferico (1,2).

La CIDP è considerata una malattia rara con una prevalenza stimata che va da 0,8 a 8,9 casi su 100.000 soggetti a seconda delle aree geografiche prese in considerazione (3,4). In Italia la prevalenza stimata è di circa 3-4 casi su 10000 soggetti mentre l’incidenza annuale è di circa 0.4 casi su 100000 (5).
La CIDP può insorgere a qualsiasi età anche se nella maggior parte delle casistiche l’età media di esordio è intorno ai 40-50 anni (1-4). Vi è un generale consenso nella comunità scientifica sul fatto che la CIDP sia una patologia immuno-mediata che colpisce principalmente la mielina a livello del sistema nervoso periferico. Tuttavia, il bersaglio specifico della risposta immunitaria aberrante è raramente identificato (6,7).
A livello clinico, la CIDP presenta un fenotipo tipico e diverse varianti, queste ultime in passato classificate come forme atipiche e recentemente distinte come entità cliniche caratterizzate (8).
La forma tipica di CIDP coinvolge i nervi sensitivi e motori in maniera simmetrica e lunghezza dipendente, determinando difficoltà nel movimento in oltre il 94% dei pazienti e alterazioni della sensibilità superficiale profonda in oltre l’80% mentre una compromissione autonomica è rara. Circa 1’80% dei pazienti con CIDP mostra un quadro clinico tipico, il restante 20% presenta delle varianti cliniche.
Tra queste, la più comune è la sindrome di Lewis-Sumner (o “multifocal CIDP”), una mononeuropatia multifocale multipla che colpisce prevalentemente gli arti superiori in maniera asimmetrica (2). Esiste, inoltre, una forma di CIDP simmetrica ma prevalentemente distale chiamata “DADS” (Distal Acquired Demyelinating Symmetrical Neuropathy”) e sono più raramente descritte forme di CIDP puramente motoria, puramente sensitiva o focale a seconda dei tronchi nervosi prevalentemente colpiti (7,8).
Nel complesso, la CIDP è una patologia invalidante: oltre il 50% dei pazienti nel corso della malattia giunge all’incapacità di camminare senza supporto e circa il 10% diventa gravemente disabile o muore a causa della malattia (3). Tuttavia, nel corso degli anni si è assistito al progressivo sviluppo di terapie specifiche.
Secondo le recenti lince guida pubblicate dell’European Joint Task nel 2021, il trattamento di prima linea della CIDP prevede tre tipi di terapie: corticosteroidi, plasmaferesi e immunoglobuline per via endovenosa (Ig IV) (8,10-12).

Poiché, da un lato, la plasmaferesi presenta limitazioni in termini di disponibilità di Centri in grado di eseguire la procedura e di problematiche logistiche per il paziente, dall’altro i corticosteroidi nel lungo termine causano effetti collaterali che non permettono un trattamento prolungato nel tempo, nella pratica clinica si tende a preferire in prima battuta la somministrazione di Ig IV nella fase di induzione di trattamento (8,13). I primi trials clinici sull’utilizzo di Ig IV come trattamento per la CIDP risalgono agli anni ’90 anche se, all’epoca, per l’assenza di definiti criteri diagnostici e l’eterogeneità della popolazione studiata, i risultati di quegli studi sono stati contrastanti (14,15).
Con il definirsi delle linee guida diagnostiche dell’European Joint Task, nel 2008 è stato pubblicato il trial randomizzato ICE su una popolazione di 117 pazienti che ha mostrato il netto beneficio nei pazienti trattati con Ig IV rispetto ai soggetti trattati con placebo (16). Tali risultati sono stati poi confermati dai successivi trials in open PRISMA e PRISM e da studi osservazionali multicentrici (17,18).
Ad oggi, la somministrazione di Ig IV è approvata nella fase di induzione di remissione di malattia alla posologia di 2g/kg (8). Prima di determinare l’assenza di risposta terapeutica al trattamento con Ig IV, l’European Task Force suggerisce di ripetere da 2 a 5 cicli alla posologia di 1 g/kg ogni 3 settimane o, in alternativa, un secondo ciclo alla posologia di 2 g/kg (8). L’efficacia della terapia con Ig IV ha portato al suo utilizzo nel lungo termine in molti pazienti. Il trattamento ha una latenza media di azione di circa 5-15 giorni, raggiungendo il picco di concentrazione massima in circa 21 giorni (19). L’emivita plasmatica è di circa 26 giorni, garantendo solitamente un’efficacia di trattamento di almeno 40-60 giorni, dopo i quali si assiste ad un brusco calo delle Ig circolanti (19).

Negli ultimi anni, il trattamento con formulazioni sottocute di Immunoglobuline (Ig SC) ha suscitato particolare interesse per la possibilità di assicurare ai pazienti una “home-therapy” di mantenimento e migliorare la loro qualità di vita (8,22). La posologia totale annuale è solitamente sovrapponibile a quella delle Ig IV con somministrazioni che, nella maggior parte dei casi, sono a cadenza bisettimanale o settimanale (8).
Nella pratica clinica questa strategia terapeutica ha comportato una maggiore stabilizzazione clinica poiché i livelli serici di immunoglobuline si mantengono costanti nel tempo (22).
Non vi sono evidenze in termini di maggiore efficacia terapeutica delle Ig SC rispetto alle Ig IV e lo switch dalla formulazione IV a quella SC è spesso dettata dalla frequenza dei cicli IV (ad esempio necessità di cicli molto ravvicinati per controllare la sintomatologia) e dalla preferenza del paziente (8,23).
Sull’utilizzo di Ig SC nella fase di induzione i dati sono scarsi. Un singolo studio randomizzato su 20 pazienti ha confrontato Ig SC e Ig IV evidenziando una risposta clinica sovrapponibile, tuttavia più rapida nei pazienti trattati con Ig IV (24).
Le esperienze maturate nel tempo con il trattamento con Ig IV hanno evidenziato la necessità sempre più urgente di “personalizzare” il regime terapeutico (dosaggio, durata, frequenza) e di individuare più precise misure di outcome e di efficacia terapeutica in ragione dell’evidente variabilità di risposta in termini sia quantitativi che qualitativi nei diversi pazienti trattati.
Ad esempio, un recente studio controllato randomizzato ha mostrato un range temporale variabile tra i 2 e i 12 mesi perché si manifesti un peggioramento dopo sospensione della terapia cronica con Ig IV con un valore mediano di 4,5 mesi (13,20).
Tali risultati confermano come sia necessario modulare in maniera personalizzata la “distanza temporale” tra i cicli terapeutici poiché l’adozione di uno schema standardizzato può condurre al fenomeno dell’*over-treatment”, ovvero alla somministrazione di cicli ravvicinati di Ig IV a dosaggio pieno, tipicamente ogni 2-3 mesi, anche in soggetti che non ne hanno stretta necessità.

Considerando che il costo medio della terapia con Ig IV si attesta intorno ai 6000 Euro per ciclo, il fenomeno dell'”over-treatment” rappresenta un problema non solo clinico ma anche farmaco-economico poiché espone i pazienti a un maggior rischio di effetti collaterali e comporta un incremento dei costi per il Sistema Sanitario Nazionale (21).
Allo stesso modo, anche per il trattamento con Ig SC si pone la necessità di stabilire una posologia personalizzata che permetta di ottenere una risposta clinica sostenuta evitando fenomeni di “over-treatment”.
La recente penuria di Immunoglobulina Umana Normale sul mercato ha reso ancora più urgente l’ottimizzazione e la personalizzazione dei trattamenti terapeutici. La personalizzazione del trattamento richiede l’utilizzo di robuste misure di outcome che permettano una valutazione oggettiva e ben definita della risposta al trattamento.
La valutazione della risposta alla terapia non è solo fondamentale per calibrare il miglior approccio terapeutico per i l paziente ma rappresenta anche uno dei criteri di supporto per confermare la diagnosi di CIDP (8).
Ad oggi, la risposta clinica alla terapia nei pazienti affetti da CIDP viene definita dall’evidenza di un miglioramento in almeno una delle scale cliniche di disabilità (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment – INCAT– Disability Score o Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale – I-RODS) e in una delle scale di impairment motorio (MRC sum score, valutazione della grip strength) validate per la CIDP (8).
Tali scale cliniche hanno mostrato diverse limitazioni (26,27). Innanzitutto, si tratta di scale “generali” che non permettono di correlare la modificazione di un dato metrico con una chiara modificazione clinica dell’attività di malattia (26,27). Questo gap interpretativo può essere determinato da incoerenze nella definizione di “risposta al trattamento” e potenzialmente riflettersi in un significativo effetto placebo durante i trials clinici (28).
Inoltre, non è ancora stabilito in letteratura un cut-off che in maniera univoca definisca la risposta al trattamento come chiaramente risulta dalla variabilità dei disegni di studio di recenti trials clinici pubblicati (8).
Per valutare le fluttuazioni legate al trattamento (TRFs), un recente studio osservazionale (GRIPPER study) ha analizzato le TRFs durante il trattamento con Ig IV applicando la misurazione quotidiana a domicilio della “grip strength” per individuare i pazienti “frequent fluctuaters” e proponendo un cut-off >10% di variazione nella “grip strength” per definire le fluttuazioni clinicamente significative (25). Tuttavia, questo studio si è focalizzato solo sugli arti superiori per cui i risultati sono difficilmente applicabili alla maggior parte die pazienti che solitamente presentano un prevalente coinvolgimento degli arti inferiori o una presentazione multifocale (25).
Alla luce di queste considerazioni, vi è accordo a livello internazionale sulla necessità di misure di outcome più affidabili e più sensibili che permettano di cogliere in maniera univoca variazioni cliniche e di adeguare la terapia in base alla reale risposta terapeutica, soprattutto in funzione dei numerosi trials clinici in partenza nei prossimi anni (27).
Le misure cliniche di outcome sono tanto più efficaci quanto più possono essere correlate con marcatori bio-umorali di attività di malattia.
Tra quelli recentemente proposti vi sono citochine implicate nei processi infiammatori (tra cui TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL10, IL12, IL15 ed IL 17) e markers di danno neuronale (catene leggere dei neurofilamenti sierici, NfL.) (29-30).
Tuttavia, il ruolo di tali biomarkes nel definire l’andamento clinico e nelle decisioni terapeutiche è ancora ampiamente dibattuto (17).

Razionale della proposta
Alla luce di quanto descritto in premessa, l’utilizzo di misure di outcome non adeguate è da considerarsi la prima causa di fallimento di trials clinici. La scarsa sensibilità delle misure utilizzate richiede il reclutamento di un maggiore “sample size” con il rischio che gli obiettivi primari non vengano raggiunti.
Considerando la rarità della CIDP, tali limitazioni rischiano di compromettere lo sviluppo futuro di nuove terapie, rendendo necessario implementare nuove misure di outcome più efficaci e sensibili nel descrivere i cambiamenti clinici nei pazienti.
Sul versante della pratica clinica, vi è oggi la stringente necessità di migliorare la gestione terapeutica dei pazienti con CIDP sia in termini di scelta terapeutica (Ig IV, Ig Sc, altri farmaci immunomodulanti sia in termini di frequenza dei trattamenti e posologia al fine di evitare fenomeni di “over- o under-treatment”.
Il nostro studio propone l’utilizzo di tecnologie digitali tipo sensori di movimento in pazienti affetti da CIDP quale metodo di misurazione dell’efficacia terapeutica e quale misura di outcome clinico.
Tali presidi tecnologici permettono di intercettare anche minimi cambiamenti nella motilità fine e grossolana e potenzialmente rappresentano una innovativa metodica per misurare l’efficacia terapeutica e ottimizzare la gestione clinico-terapeutica dei pazienti secondo esigenze individuali.
Al fine di meglio definire l’utilità delle misure cliniche effettuate mediante sensori di movimento, proponiamo, inoltre, la valutazione seriata di biomarkers potenzialmente associabili all’attività di malattia (citochine infiammatorie e neurofilamenti) allo scopo di effettuare specifiche correlazioni clinico-biologiche (i biomarcatori verranno correlati con le misurazioni effettuate tramite sensori, al fine di valutarne il grado di concordanza e contribuire alla validazione della nuova misura di outcome).

Obiettivi
Obiettivi primari:

• Validazione dell’utilizzo di sensori di movimento quale misura di outcome clinico e della risposta terapeutica in pazienti affetti da CIDP

Obiettivi secondari:

• Comparare l’andamento clinico dei pazienti in terapia con Immunoglobuline IV e SC e altre tipologie di terapie immunomodulanti
• Correlare la valutazione clinica della risposta alla terapia con la valutazione mediante sensori di movimento

Metodi
In questo studio, saranno reclutati 20 pazienti affetti da CIDP seguiti presso U.O. Neurologia degli Spedali Civili di Brescia e presso il Centro Clinico NeMO-Brescia per le Malattie Neuromuscolari.

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di CIDP tipica o variante secondo i criteri European Joint Task del 2021;
• Età superiore o uguale a 18 anni;
• Capacità di deambulare (INCAT leg < o uguale a 2)
• Capacità di comprendere le modalità dello studio e fornire consenso informato alle procedure.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di CIDP possibile in assenza di criteri di supporto secondo le linee guida European Joint Task del 2021;
• Diagnosi di CISP o riscontro di anticorpi nodali o paranodali;
• Altra causa di polineuropatia con impatto clinico medio-severo sul paziente;
• Evidenza di mielopatia o demielinizzazione centrale;
• Età inferiore a 18 anni;
• Severa compromissione della marcia con necessità di utilizzo di singolo o doppio appoggio
• Incapacità di comprendere le modalità dello studio e fornire consenso informato alle procedure.

Risultati attesi
Sulla base delle premesse, ci attendiamo di dimostrare come l’utilizzo dei sensori di movimento permetta di evidenziare modificazioni cliniche con maggiore sensibilità e specificità rispetto alle usuali scale cliniche. Ci attendiamo, inoltre, di dimostrare come la precisa identificazione di tali modificazioni permetta di cogliere in maniera più puntuale la risposta individuale alla terapia e fornisca informazioni al clinico per prescrivere una terapia personalizzata più efficace in termini di dosaggio, tempistica, durata e intervalli di somministrazione. In ultimo, ci attendiamo di dimostrare la presenza o meno di una correlazione tra le scale cliniche standard e i sensori di movimento.

Se i risultati dovessero confermare le nostre aspettative, saremmo in grado di dimostrare come i sensori di movimento siano una misura di outcome più sensibile delle scale valutative utilizzate fino ad oggi. Ciò ci permetterà di modificare il regime di somministrazione in atto calibrandolo sulle esigenze di ogni singolo paziente e di proporre alla comunità scientifica internazionale i sensori di movimento come misura di outcome primario per futuri trials clinici aumentandone la possibilità di successo.

1. References 
   Vallat J-M, Sommer C, Magy L. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: diagnostic and terapeutic challenges for a treatable condition. Lancet Neurol. 2010; 9: 402-12
2. Nobile-Orazio E. Chronic Inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Where we are, where we should go. J Peripher Nerv Syst. 2014; 19 :2-13
3. Lunn MPT, Manji H, Choudhary PP, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a prevalence study in south east England. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 66: 677-680
4. Mahdi-Rogers M, Hughes RAC. Epidemiology of chronic inflammatory neuropathies in south-east England. Eur J Neurol. 2014; 21: 28-33
5. Chiò A, Cocito D, Bottacchi E et al Idiopathic chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an epidemiological study in Italy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007; 78: 1349-53
6. Hughes RAC, Allen D, Makowska A, Gregson NA. Pathogenesis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2006; 11: 30-46
7. Mathey EK, Park SB, Hughes RA, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86: 973-85
8. Van den Bergh PYK, van Doorn PA, Hadden RDM et al. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint Task Force-Second revision. J Peripher Nerv Syst. 2021; 26: 242-268
9. Doneddu PE, Cocito D, Manganelli F on behalf of the Italian CIDP Database study group, et alAtypical CIDP: diagnostic criteria, progression and treatment response. Data from the Italian CIDP Database. Journal Neurol, Neurosurg Psychiatry. 2019; 90:125-132
10. Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, et al. Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain 1996; 119: 1055-66
11. Dyck PJ, O’Brien PC, Oviatt KF, et al. Predisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol. 1982; 11:136-41
12. Hughes RAC, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylatechromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 136-44
13. Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, et al. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11: 493-502
14. Vermeulen M. van Doom PA, Brand A, Strengers PFW, Jennekens FGI, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993; 56: 36-9
15. Van Doom PA, Vermeulen M, Brand A, Mulder PGH, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Arch Neurol. 1991; 48: 217-20
16. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K., Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA; ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 136-44
17. Kuitwaard K, Hahn AF, Vermeulen M, Venance SL., van Door PA. Intravenous immunoglobulin response in treatment-naïve chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86: 1331-6
18. Léger JM, De Bloccker JL, Sommer C, Robberecht W et al; PRIMA study investigators. Efficacy and safety of Privigen(®) in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: results of a prospective, single-arm, open-label Phase IlI study (the PRIMA study). J Peripher Nerv Syst. 2013; 18: 130-40
19. Morales-Ruiz. V, Juárez-Vaquera VH, Rosetti-Sciutto M, Sánchez-Muñoz F, Adalid-Peralta L. Efficacy of intravenous immunoglobulin in autoimmune neurological diseases. Literature systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2022; 21:103019
20. Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, et al. Frequency and time to relapse after discontinuing 6-month therapy with IVIg or pulsed methylprednisolone in CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86: 729-34
21. Querol L, Crabtree M, Herepath M, Priedane E, Viejo Viejo I, Agush S, Sommerer P. Systematic literature review of burden of illness in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). J Neurol. 2021; 268: 3706-3716
22. Van Schaik IN, Bril V, van Geloven N, et al. Subcutaneous immunoglobulin for maintenance treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (PATH): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2018; 17: 35-46
23. Goyal NA, Karam C, Sheikh KA, Dimachkie MM. Subcutaneous immunoglobulin treatment for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve. 2021; 64: 243-254
24. Markvardsen LH, Sindrup SH, Christiansen I, et al Subcutaneous immunoglobulin as first-line therapy in treatment-naive patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: randomized controlled trial study. Eur J Neurol. 2017; 24: 412-418
25. Allen JA, Pasnoor M, Dimachkie MM, et al.Quantifying Treatment-Related Fluctuations in CIDP: Results of the GRIPPER Study. Neurology. 2021; 96: e1876-e1886
26. Breiner A, Barnett C, Bril V. INCAT disability score: a critical analysis of its measurement properties. Muscle Nerve. 2014; 50: 164-9
27. Allen J A, Eftimov F, Querol L. Outcome measures and biomarkers in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from research to clinical practice. Expert Rev Neurother. 2021; 21: 805-816
28. Lewis RA, Cornblath DR, Hartung HP, S etAl. Placebo effect in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: The PATH study and a systematic review. J Peripher Nerv Syst 2020; 25: 230-237

 N° PROGETTO:GPP10007

COORDINATRICE: DR.SSA CARLA TAVEGGIA

ISTITUTO: DIVISIONE DI GENETICA E BIOLOGIA CELLULARE – DIBIT – FONDAZIONE SAN RAFFAELE DEL MONTE TABOR – Istituto San Raffaele di Milano

Il CIPM ha cofinanziato parte del progetto di ricerca Telethon, coordinato dalla Dottoressa Carla Taveggia, GPP10007 – Modulazione Neuregulina -1 per il trattamento di neuropatie demielinizzanti, presso l’Istituto San Raffaele di Milano. Proprio lo scorso mese, sulla rivista Nature Neuroscience è stato pubblicato un articolo sullo stato di questa ricerca: la Dottoressa Tavaggia descrive il primo meccanismo che blocca la formazione della guaina mielinica e i risultati, a questo punto, sono molto incoraggianti.

SUMMARY:

Le neuropatie ereditarie demielinizzanti costituiscono un insieme di malattie conseguenti ad un danno della guaina (mielina) che circonda i nervi. Ne conseguono debolezza muscolare, alterata sensibilità e dolore. Molte neuropatie colpiscono i bambini e tutte le generazioni di una famiglia, alcune sono severe e accorciano l’aspettativa di vita. Sono stati identificati molti dei geni che provocano le neuropatie ereditarie, e si è scoperto che i diversi difetti agiscono con meccanismi differenti.

Per questo motivo non è ancora disponibile una cura, ma sopratutto è difficile immaginare una terapia comune che possa essere di beneficio a tutte queste malattie. Recentemente il Coordinatore di questo studio ha scoperto un fattore di crescita che aumenta proprio la produzione della mielina nei nervi. Non solo, l’azione di questi fattore può essere aumentata o diminuita usando dei farmaci che sono già in uso in sperimentazioni cliniche per altre patologie umane.

Il Coordinatore ha riunito vari gruppi che lavorano nello stesso Istituto, il San Raffaele di Milano, e che da anni si occupano di neuropatie ereditarie scoprendo alcuni geni e il loro meccanismo di azione, creando modelli animali, raccogliendo biopsie nervose di pazienti, riprogrammando cellule provenienti da queste biopsie per trasformarle in cellule staminali adulte, e infine studiando rivoluzionari biomateriali che favoriscono la rigenerazione nervosa e la rimielinizzazione.

Usando queste risorse, il gruppo intende testare i farmaci che aumentano o diminuiscono il fattore pro-mielinizzante in modelli animali di queste neuropatie ed in modelli cellulari. Tali studi verranno eseguiti anche nelle cellule staminali derivate dalle biopsie umane, per valutarne l’efficacia e diminuirne eventuali effetti tossici, ed utilizzando biomateriali che favoriscono la rigenerazione. Ci aspettiamo che questi studi ci indichino se questi farmaci, già in uso nell’uomo possono essere di beneficio per diverse neuropatie ereditarie.

Direttore Azienda Ospedaliera Dott. Alberto Zanobini – Direttore Progetto Scientifico Dott. Giancarlo La Marca.

Finanziamento congiunto di 32mila euro al “MEYER”.

Le patologie rare della piccola Sofia (Leucodistrofia Metacromatica) e quella del piccolo Lorenzo, raccontata nel film “L’olio di Lorenzo” da quì a un anno potrebbero avere una speranza concreta. Grazie alla Onlus Voa Voa! di Guido De Barros e Caterina Ceccuti, e al Comitato Italiano Progetto Mielina che caso inedito fino ad oggi, hanno unito le forze finanziando con 32mila euro complessivi un prezioso progetto di ricerca, unico in Europa, al team del Laboratorio Diagnostica del Meyer diretto dal Dott. Giancarlo La Marca. La possibilità che si apre, è quella di arrivare a un test precoce sui neonati con un semplice esame da una goccia di sangue. Ad oggi non esiste cura, né di tipo farmacologico né genico. Solo una diagnosi precoce, in entrambi i casi, può essere di vitale importanza.

Alla ricerca del test che ancora non c’è.

Le Associazioni Comitato Italiano Progetto Mielina e Voa Voa Onlus Amici di Sofia uniscono le forze per finanziare il progetto di ricerca del Meyer per la diagnosi precoce di due malattie metaboliche gravissime: Adrenoleucodistrofia X-linked e Leucodistrofia Metacromatica

Firenze – Sono malattie dai nomi quasi impronunziabili: Adrenoleucodistrofia X-linked e Leucodistrofia Metacromatica. La prima rientra nelle malattie perossisomiali ed ha un’origine genetico-metabolica, famosa è una delle terapie che si usa per curarla. Parliamo dell’Olio di Lorenzo, miscela di glicerolo trioleato e glicerolo trierucato, combinato ad una dieta povera di particolari acidi grassi. Una cura scoperta negli Stati Uniti dai Signori Odone per amore del figlio malato, Lorenzo appunto che funziona in alcune particolari forme.

La seconda ha pure un’origine genetico-metabolica ma rientra nelle patologie da accumulo lisosomiale (LSD), ed è divenuta nota al grande pubblico grazie ad un’altra coppia di genitori determinati, i coniugi De Barros, che non si sono arresi di fronte alla degenerazione della loro piccola Sofia.

Entrambe le patologie sono neuro degenerative, cioè sono profondamente invalidanti e minano gravemente la qualità della vita dei bambini affetti e delle loro famiglie. Ad oggi, dal momento in cui queste patologie vengono diagnosticate, non è prevista alcuna cura, né di tipo farmacologico né genico. Ma una diagnosi precoce in entrambi i casi può essere di particolare importanza: nel caso dell’Adrenoleucodistrofia, grazie all’Olio di Lorenzo, somministrato tempestivamente e sotto il dovuto controllo medico, è infatti possibile ostacolare l’insorgenza e l’avanzare dei sintomi.

Inoltre, il trapianto di midollo nei casi asintomatici impedisce lo sviluppo della sintomatologia. Nel caso della Leucodistrofia Metacromatica è stata messa a punto una terapia genica in ultima fase di sperimentazione presso l’Ospedale San Raffaele di Milano che, se applicata a bambini non ancora sintomatici, sembra realmente annientare l’insorgenza della patologia stessa e consentire al bambino malato di condurre una vita del tutto normale.

Dunque la diagnosi precoce è diventata di vitale importanza!

Per averla il comitato Progetto Mielina e Voa Voa Onlus, che accolgono e seguono le famiglie di piccoli pazienti con queste patologie rare, hanno unito le forze e, caso inedito fino ad oggi,  hanno deciso di finanziare a quattro mani un progetto di ricerca al team del “Laboratorio Diagnostica delle malattie del sistema nervoso e metaboliche, screening neonatale, biochimica e farmacologia” dell’Ospedale pediatrico Meyer, diretto dal dottor Giancarlo la Marca. La possibilità che si apre è quella di arrivare a un test precoce sui neonati che consenta di individuare i bambini portatori già alla nascita, in modo da poter agire tempestivamente e garantire loro la miglior qualità di vita possibile.

La metodica, come spiega il ricercatore fiorentino, si avvarrà della spettrometria di massa, già utilizzata per lo screening neonatale allargato ad oltre 40 malattie metaboliche a cui i neonati toscani vengono sottoposti alla nascita. Bastano infatti poche goccioline di sangue su un cartoncino per consentire, mediante l’analisi dei metaboliti, la scoperta di malattie rare il cui esordio minerebbe la crescita stessa del bambino. Si tratta di malattie per cui esistono terapie che, se somministrate, possono migliorare la qualità di vita, evitando la recrudescenza della malattia.

Nel caso del progetto di ricerca che le due Associazioni finanziano con un contributo che supera 30 mila euro, il team del Laboratorio del Meyer potrà dotarsi di un tecnico e materiali necessari per sviluppare il nuovo test diagnostico. “La diagnosi precoce è importante per malattie metaboliche e genetiche di questo tipo – commenta il dr. Giancarlo la Marca – perché consente di poter iniziare a trattare da subito questi bambini con le terapie esistenti. La precocità di cura è l’arma migliore che abbiamo per malattie di questo tipo. E’ un onore per noi ricercatori sviluppare un test raccogliendo la richiesta che arriva da chi è più sensibile e attento al bambino: i genitori”. Le due Associazioni hanno consegnato il simbolico assegno alla Fondazione Meyer per il progetto di ricerca.

Dichiarazioni delle associazioni

“Le aziende farmaceutiche sono solitamente restie a sviluppare farmaci secondo le normali condizioni di mercato – specifica il prof. Massimiliano Fanni Canelles presidente del Progetto Mielina. Questo perchè i capitali investiti per la ricerca e lo sviluppo dei prodotti non possono essere recuperati attraverso le vendite a causa della scarsa domanda.

Questo comporta che i piccoli e sfortunati pazienti non possono accedere alle cure farmacologiche per l’assenza di un farmaco potenzialmente realizzabile. Finanziare la ricerca soprattutto per quanto riguarda la diagnosi precoce nelle malattie rare oltre a portare un beneficio sanitario per la tempestività delle cure può essere anche uno stimolo ad identificare nuove molecole essendo già avviato un percorso di ricerca e quindi ridotto il costo dell’investimento da parte dell’industria farmaceutica”

“Il test neonatale per la Leucodistrofia Metacromatica rappresenta l’unica possibilità di salvezza per un bimbo malato non ancora sintomatico -spiega Guido De Barros, presidente di Voa Voa Onlus-. Si tratta infatti di una patologia a scoppio ritardato, che si manifesta cioè solo dopo il primo anno e mezzo di vita. Dunque i neonati affetti non presentano alcuna anomalia rispetto ad un bambino perfettamente sano.

Purtroppo, al momento dell’arrivo dei sintomi è già troppo tardi per poter accedere alla terapia salvavita applicata dal San Raffaele, che di solito prende in cura infatti i fratelli asintomatici di primogeniti malati che ormai non possono più essere salvati. Se questo progetto raggiungerà l’esito che tutti speriamo, nessun bimbo sarà più costretto a vivere l’orrore della patologia che si sta portando via la nostra Sofia.”

Relazioni

• Relazione semestrale, aprile 2016, redatta dal dott.Fabio Villanelli